【標(biāo)題】保守的樹突狀細(xì)胞調(diào)節(jié)程序限制抗腫瘤免疫

【平臺(tái)】10X【期刊】Nature（IF=43.1）

【時(shí)間】2020-03-25

【摘要】檢查點(diǎn)阻斷療法改善了癌癥治療，但這種免疫治療方案在很大一部分患者中失敗。傳統(tǒng)的 1 型樹突狀細(xì)胞（DC1s）在臨床前模型中控制對(duì)檢查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)，并與癌癥患者更好的總體生存率相關(guān)，反映了這些細(xì)胞啟動(dòng) CD8+ T 細(xì)胞 1 - 3 反應(yīng)的特殊能力。然而，矛盾的是，在抵抗檢查點(diǎn)阻斷的腫瘤中可以發(fā)現(xiàn) DC1，這表明這些細(xì)胞的功能可能在某些病變中發(fā)生改變。在這里，利用人類和小鼠非小細(xì)胞肺癌中的單細(xì)胞 RNA 測(cè)序，作者鑒定了一組樹突狀細(xì)胞（DC），稱之為“富含免疫調(diào)節(jié)分子的成熟樹突狀細(xì)胞”（mregDCs），因?yàn)樗鼈児餐磉_(dá)免疫調(diào)節(jié)基因（Cd274、Pdcd1lg2 和 Cd200）和成熟基因（Cd40、Ccr7 和 Il12b）。同時(shí)發(fā)現(xiàn) mregDC 程序在腫瘤抗原攝取后由典型的 DC1s 和 DC2s 表達(dá)。作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，mregDCs 中一個(gè)關(guān)鍵的檢查點(diǎn)分子程序性死亡配體 1 蛋白的上調(diào)是由受體酪氨酸激酶 AXL 誘導(dǎo)的，而白細(xì)胞介素（IL-12）的上調(diào)嚴(yán)格依賴于干擾素 -γ，并受 IL- 4 信號(hào)的負(fù)性控制。阻斷 IL- 4 可增強(qiáng)攜帶 mregDC1s 的腫瘤抗原產(chǎn)生 IL-12，擴(kuò)大腫瘤浸潤(rùn)效應(yīng) T 細(xì)胞池，減輕腫瘤負(fù)擔(dān)。因此，作者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與腫瘤抗原攝取相關(guān)的調(diào)節(jié)模塊，它降低了人類和小鼠癌癥中 DC1 的功能。

【標(biāo)題】從成體 Procr+ 祖細(xì)胞培養(yǎng)獲得胰島類器官

【平臺(tái)】10x

【期刊】Cell（IF=36.2）

【時(shí)間】2020.03.19

【摘要】體外制造功能性 β 細(xì)胞通常是具有挑戰(zhàn)性的。本文中，研究人員通過單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA-seq)，描述了一種以前未被識(shí)別的成年小鼠胰腺蛋白 C 受體陽性（Procr+) 細(xì)胞群。這些細(xì)胞存在于胰島，不表達(dá)分化標(biāo)記物，具有上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化的特征。通過遺傳譜系追蹤，Procr+ 胰島細(xì)胞克隆擴(kuò)增，并在成年期產(chǎn)生所有四種內(nèi)分泌細(xì)胞類型。分選后的 Procr+ 細(xì)胞，占胰島細(xì)胞總數(shù)的 1%，在克隆密度下培養(yǎng)時(shí)可穩(wěn)定地形成胰島類器官。通過連續(xù)傳代，可以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持指數(shù)擴(kuò)增，而在培養(yǎng)的任何時(shí)間點(diǎn)都可以誘導(dǎo)分化。在分化胰島器官中，β 細(xì)胞占主導(dǎo)地位，而 α、δ、PP 細(xì)胞發(fā)生在較低的頻率。類器官對(duì)葡萄糖有反應(yīng)并分泌胰島素。在糖尿病小鼠移植后，這些器官逆轉(zhuǎn)了疾病。這些結(jié)果表明，成年小鼠胰島含有 Procr+ 內(nèi)分泌祖細(xì)胞群。

【標(biāo)題】小膠質(zhì)細(xì)胞以 IL- 6 依賴的方式再生促進(jìn)大腦修復(fù)

【平臺(tái)】10x(ST)

【期刊】Cell(IF=36.2)

【時(shí)間】2020.03.05

【摘要】認(rèn)知功能障礙和反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞是創(chuàng)傷性腦損傷（TBI) 的標(biāo)志，然而這些細(xì)胞是否會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和繼發(fā)性炎癥病理仍然知之甚少。本文中，研究人員證明了從小鼠大腦中去除小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì) TBI 的結(jié)果幾乎沒有影響，但是通過藥理學(xué)或遺傳學(xué)方法誘導(dǎo)這些細(xì)胞的周轉(zhuǎn)可以產(chǎn)生一種神經(jīng)保護(hù)的小膠質(zhì)細(xì)胞表型，這將極大地幫助恢復(fù)。這些新生小膠質(zhì)細(xì)胞的有益作用嚴(yán)重依賴于通過可溶性 IL- 6 受體（IL-6R) 傳遞白介素 -6 (IL-6) 信號(hào)，并有力地支持成體神經(jīng)發(fā)生，特別是通過增加直接支持認(rèn)知功能的新生神經(jīng)元的存活。研究人員的結(jié)論是，在哺乳動(dòng)物的大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞可以被控制成一種神經(jīng)保護(hù)和前再生表型，可以幫助修復(fù)和減輕由腦損傷引起的認(rèn)知缺陷。

【標(biāo)題】單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析揭示了經(jīng)典霍奇金淋巴瘤腫瘤微環(huán)境中疾病定義 T 細(xì)胞亞群

【平臺(tái)】10x

【期刊】Cancer Discovery(IF=26.4)

【時(shí)間】2020-03

【摘要】霍奇金淋巴瘤的特點(diǎn)是具有廣泛優(yōu)勢(shì)的腫瘤微環(huán)境（TME)，由不同類型的非癌性免疫細(xì)胞和罕見的惡性細(xì)胞組成。細(xì)胞成分及其空間關(guān)系的特征對(duì)于理解 TME 中的串?dāng)_和治療靶向至關(guān)重要。研究人員對(duì)來自 22 個(gè)霍奇金淋巴瘤組織標(biāo)本和 5 個(gè)反應(yīng)性淋巴結(jié)的 127,000 多個(gè)細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞 RNA 測(cè)序，以單細(xì)胞分辨率描繪了霍奇金淋巴瘤特異性免疫微環(huán)境的表型。單細(xì)胞表達(dá)譜鑒定了一個(gè)新的霍奇金淋巴瘤相關(guān)的 T 細(xì)胞亞群，該亞群具有顯著的抑制性受體 LAG3 的表達(dá)，功能分析證實(shí)了 LAG3+ T 細(xì)胞群作為免疫抑制的中介。對(duì)微環(huán)境中免疫細(xì)胞的多方面空間評(píng)估也顯示，在 MHC Ⅱ類缺陷腫瘤細(xì)胞的附近，LAG3+ T 細(xì)胞增加。研究人員的發(fā)現(xiàn)為 TME 生物學(xué)提供了新的見解，并為霍奇金淋巴瘤的免疫檢查點(diǎn)靶向提供了新的方法。

【標(biāo)題】單細(xì)胞 RNA 測(cè)序揭示乳腺癌轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)錄多樣性和生物能量轉(zhuǎn)移

【平臺(tái)】Smart-seq2

【期刊】Nature Cell Biology(IF=17.7)

【時(shí)間】2020.03.06

【摘要】雖然轉(zhuǎn)移仍然是大多數(shù)癌癥相關(guān)死亡的原因，但遠(yuǎn)端組織的擴(kuò)散機(jī)制尚不清楚。本文中，研究人員建立了一種可靠的方法，利用單細(xì)胞 RNA 測(cè)序和乳腺癌患者衍生的異種移植模型，來識(shí)別在傳播期罕見轉(zhuǎn)移細(xì)胞的整體轉(zhuǎn)錄組改變。研究人員發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤和微轉(zhuǎn)移均表現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性，但微轉(zhuǎn)移在病人衍生的異種移植模型中存在一個(gè)獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄機(jī)制，該機(jī)制可高度預(yù)測(cè)病人的不良生存期。通路分析顯示，線粒體氧化磷酸化是微轉(zhuǎn)移中上調(diào)的主要通路，而原發(fā)性腫瘤細(xì)胞中糖酵解酶水平較高，研究人員通過流式細(xì)胞術(shù)和代謝組學(xué)分析證實(shí)了這一點(diǎn)。氧化磷酸化的藥理學(xué)抑制顯著減弱了肺轉(zhuǎn)移性播散，這表明了氧化磷酸化在轉(zhuǎn)移中的功能重要性，并突出了其作為一個(gè)治療靶點(diǎn)的潛力，以防止乳腺癌患者的轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散。