微小 RNA (microRNA，簡稱 miRNA) 是生物體內(nèi)源長度約為 20~23 個核苷酸的非編碼小 RNA，通過與靶 mRNA 的互補(bǔ)配對而在轉(zhuǎn)錄后水平上對基因的表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)控，導(dǎo)致 mRNA 的降解或翻譯抑制。到目前為止，已報道有幾千種 miRNA 存在于動物、植物、真菌等多細(xì)胞真核生物中，進(jìn)化上高度保守。
miRNA 途徑開始于一個 miRNA 基因的 pri-miRNA（Primary miRNA）轉(zhuǎn)錄本（step 1）；這個 70-100nt 的發(fā)卡 RNAs（pri-miRNA）在核內(nèi)被核糖核酸酶 Drosha 加工處理而成為 pre-miRNA（Precursor miRNA，）（step 2）；之后 pre-miRNA 被核輸出蛋白 exportin 5 轉(zhuǎn)運(yùn)入胞質(zhì)（step 3），接著被第二個名為 Dicer 的 RNase III 消化為 21-25nt 的成熟 miRNA（step 4）；這個階段的 miRNA 可以結(jié)合 RISC（RNA-Induced Silencing Complex）并與靶標(biāo) mRNA 互補(bǔ)并列（step5-6）；miRNA 和靶序列的互補(bǔ)程度決定了靶基因 mRNA 要不在翻譯水平被部分抑制，要不完全斷裂（step 7）。植物體中，斷裂似乎是主要的工作方式，而哺乳動物中則以翻譯水平的抑制為主要方式。miRISC 是個 RNA 及蛋白的多聚體，包括了 Argonaute 等蛋白。生成了成熟的 22nt 的 miRNA。今天小編就與大家分享兩篇新鮮出爐的 miRNA 研究。
microRNA 的生成及作用機(jī)制
miR-125b 介導(dǎo)的低氧信號通路在肝細(xì)胞癌對經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)抵抗中的調(diào)控機(jī)制
MiR-125b Loss Activated HIF1α/pAKT Loop, Leading to Trans-Arterial Chemoembolization Resistance in Hepatocellular Carcinoma
期刊：Original
發(fā)表時間：2020 Jul?1
影響因子：14.679
單位： 浙江大學(xué)
摘要： 世界范圍內(nèi)，肝癌是男性中致死率第二位的惡性腫瘤，約 80% 的原發(fā)性肝癌是肝細(xì)胞癌（HCC）。目前每年全球近一半的 HCC 新增及死亡病例發(fā)生在中國，嚴(yán)重威脅國人生命健康。作為一種非手術(shù)姑息性治療技術(shù)，在國際上 TACE 是中期 HCC 患者的治療方法；在我國，TACE 也是 HCC 根治性切除術(shù)后輔助治療的主要方法之一。術(shù)后輔助性 TACE 治療主要用于預(yù)防或延緩 HCC 的復(fù)發(fā)，該方法雖在東亞地區(qū)包括中國應(yīng)用，仍然缺少嚴(yán)密的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，亦尚未得到美國肝病研究協(xié)會（AASLD）、歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）等國際權(quán)威肝病指南認(rèn)可。目前，臨床上也無可行的方法用于術(shù)前篩選可能獲益于 TACE 治療的 HCC 患者。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE) 是肝細(xì)胞癌（HCC) 患者的一種標(biāo)準(zhǔn)的局部治療方法，其療效的整體反應(yīng)是可變的，研究者旨在確定導(dǎo)致 HCC 對 TACE 耐藥的關(guān)鍵分子特征和相關(guān)途徑，希望開發(fā)有效的方法來預(yù)先選擇 TACE 患者的生存獲益。研究納入 4 個獨(dú)立患者隊列共計 680 例 HCC 患者，進(jìn)行 miRNA 和基因的微陣列芯片數(shù)據(jù)分析、細(xì)胞和分子生物學(xué)機(jī)制研究，并對分子標(biāo)志物在臨床樣本中進(jìn)行驗(yàn)證。研究發(fā)現(xiàn)。在細(xì)胞分子機(jī)制層面，miR-125b 在 HCC 細(xì)胞中可以通過三種不同的機(jī)制抑制 HIFα 通路的活化，調(diào)節(jié) HCC 細(xì)胞對 TACE 治療的敏感性。即：直接結(jié)合在 HIF1α mRNA 的內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn) IRES 序列上進(jìn)行翻譯抑制，通過靶向 YB1 進(jìn)一步抑制 HIF1α 蛋白翻譯，還可以通過直接靶向 PDGFβ 受體抑制 HIF1α/PDGFβ/pAKT/HIF1α 自分泌環(huán)路。從轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的角度，研究結(jié)果揭示：低氧信號通路和 CD24 陽性 HCC 腫瘤干細(xì)胞可能參與 TACE 治療抵抗，或可作為潛在的 TACE 協(xié)同治療靶點(diǎn)；同時，miR-125b 和 CD24 在 HCC 組織水平的改變、以及 EPO 在外周血中的改變，與患者 TACE 治療后的預(yù)后顯著相關(guān)，這三者可以作為術(shù)前篩選可能受益于 TACE 治療 HCC 患者的重要潛在分子標(biāo)志物。
miR-125b 調(diào)節(jié) HCC 細(xì)胞對 TACE 治療的敏感性機(jī)制
MicroRNA-195 修復(fù) ApoE4 誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷和溶酶體缺陷
MicroRNA-195 rescues ApoE4-induced cognitive deficits and lysosomal defects in Alzheimer’s disease pathogenesis
期刊：Molecular Psychiatry
發(fā)表時間：2020 Jul 6
影響因子：12.384
單位：James J Peters VA Medical Center（USA）
摘要： 此研究結(jié)果將載脂蛋白 E4（ApoE4）特異性腦磷酸肌醇二磷酸（PIP2）穩(wěn)態(tài)變化與發(fā)展為阿爾茨海默?。ˋD）的易感性聯(lián)系起來。研究者利用人類 ROSMAP 數(shù)據(jù)集和小鼠微陣列研究中的 miRNA 譜，確定 MIR-195 是參與 ApoE/PIP2 通路的關(guān)鍵 miRNA 候選基因。進(jìn)一步的驗(yàn)證研究表明，與 ApoE4+/- 受試者相比，臨床診斷為輕度認(rèn)知障礙（MCI）或早期 AD 的 ApoE4-/- 患者的人腦組織中 miR-195 的水平顯著降低。此外，腦 miR-195 水平隨著從正常衰老到早期 AD 的疾病進(jìn)展而降低，并且 MCI 受試者的腦脊液（CSF）miR-195 水平與通過簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）測量的認(rèn)知表現(xiàn)正相關(guān)，并且與 CSF tau 水平呈負(fù)相關(guān)，提示參與 miR-195 在 AD 早期發(fā)展中的作用，可能對認(rèn)知產(chǎn)生影響。與 ApoE3+/+ 對應(yīng)物相比，在 ApoE4+/+ 小鼠海馬腦組織和培養(yǎng)的神經(jīng)元中觀察到 miR-195 水平也有類似的差異。過表達(dá) miR-195 降低其高預(yù)測目標(biāo)突觸素 1（synj1）（一種腦 PIP2 降解酶）的表達(dá)水平。此外，提高 miR-195 可改善 ApoE4+/+ 小鼠的認(rèn)知缺陷，淀粉樣斑塊負(fù)荷和 tau 蛋白過度磷酸化。提高 miR-195 可以修復(fù) ApoE4+/+ AD 受試者的誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞（iPSC）衍生的腦細(xì)胞中與 AD 相關(guān)的溶酶體缺陷，同時抑制 miR-195 會加劇這些表型?？傊覀兊臄?shù)據(jù)揭示了 miR-195 靶向 ApoE4 相關(guān)腦 PIP2 穩(wěn)態(tài)失調(diào)，認(rèn)知缺陷和 AD 病理學(xué)的新型調(diào)節(jié)機(jī)制。
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